После всех событий, которые были описаны в оригинале, прошло уже целых два года. В игре Resident Evil 2 город Raccoon City вместе со своими обитателями все еще остается зараженным страшным неизвестным вирусом, который создала фармацевтическая фирма Umbrella. 

За эти два года от прежнего лика города не осталось ничего – теперь здесь нет людей, а местность просто кишит живыми мертвецами, кочующими по закоулкам, чтобы поживиться свежей пищей и пожирающими плоть кое-где оставшихся несчастных живых обитателей... 

В Raccoon City некоторое время назад приезжают полицейский по имени Леон Скотт Кеннеди и студентка по имени Клэр Рэдфилд. Однако по стечению обстоятельств с ними обоими случается авария, и на несколько дней они выпадают из жизни города. 

Но лишь только сознание возвращается к ним, Леон и Клэр вспоминают, что назначили встречу друг другу встречу в полицейском участке и скорее отправляются туда.

Но и город не дремлет – за каждым темным поворотом затаилась смертельная опасность, которая грозит героям. Ведь живые мертвецы повсюду, и они всегда рады свежей пище…